MD基因治疗临床进展盘点-写在肌营养不良症公众意识月（下）

刚刚过去的9月，是由美国肌肉营养不良症协会（Muscular Dystrophy Association, MDA）设定的肌营养不良症公众意识月，旨在为了提高人们对肌营养不良症(Muscular Dystrophy，MD)的研究，治疗和护理工作的认识。承接上篇对目前DMD临床试验的盘点分析，本文将带您了解肌营养不良症的主要类别与症状。

MD是一种遗传性疾病，通常是由关键的、合成肌肉所需蛋白的基因突变引起的，可导致患者发生进行性肌无力和肌肉丧失。这些突变除了从父母处遗传获得制外，也有少量MD从新的基因突变中产生。目前已知的MD类型超过30多种，不同MD影响的肌肉区域不同，其病因和症状各不相同，可大致分为常见类型的肌营养不良症和罕见的先天肌营养不良症。

DMD是最常见的肌营养不良症类型，是一种X染色体隐性遗传疾病。DMD患者约占所有肌营养不良患者的三分之一，在男婴中的患病比例高达1/3500。DMD是由负责产生肌营养不良蛋白 (Dystrophin) 的DMD基因的突变引起。肌营养不良蛋白负责维持肌肉纤维的结构，DMD基因的突变导致了功能性肌营养不良蛋白的缺乏，使肌肉纤维在每次使用肌肉时都有受到损害的风险，从而引起病人的肌肉会逐渐退化。DMD的最初症状通常发生在1到3岁之间。随着年龄的增长，男孩开始出现跑步、跳跃或站立困难，他们中的大多数人在青少年时期就需要轮椅。尽管目前的治疗手段通常可以减缓肌肉退化的症状，但DMD患者的寿命通常收到肌肉退化的严重影响，患者活到30-40岁的情况并不罕见。

BMD以德国医生Peter Emil Becker的名字命名， 他在1950年代首先发现了这种疾病与DMD之间的区别。与DMD类似，BMD也是由DMD的基因突变引起。该种基因突变导致的是肌营养不良蛋白被截短，但仍保有一定程度的功能性作用。 BMD的发病主要集中在男性中，发病概率大约在1/18,000在1/30,000 之间。由于BMD可能是由DMD基因的多个基因突变引起的，因此该疾病的严重程度在患者之间可能存在很大差异。患者通常在10岁以后才会出现症状，症状可能包括心脏、肺、关节和骨骼肌的多种问题。大多数病人能够保持积极的生活方式，不一定需要使用轮椅。

EDMD是一种罕见的、进展缓慢的肌营养不良症，通常会引起骨骼肌和心肌的肌肉无力。EDMD的成因相较于DMD来说较为复杂，多数病例是由EMD，FHL1或LMNA基因中的突变引起。 EMD和LMNA基因与建立肌肉细胞内核膜蛋白有关，而核膜的缺陷会导致肌肉出现功能性问题。 FHL1基因以不同的亚型存在，对肌肉的正常功能至关重要。EMD和FHL1基因位于X染色体上。因此，这种类型的EDMD对男性的影响较女性来说更为明显。LMNA基因位于常染色体上，可以以常染色体隐性或显性方式遗传，该基因的突变对男性女性的影响相近。

FSHD是一种由基因缺陷导致的常染色体显性遗传病，涉及到面部、肩部和上臂肌肉的肌肉萎缩，全世界大约有870,000人患有FSHD。FSHD的进展相当缓慢，但患者的发病年龄和病情严重程度都可能有很大差异。FSHD症状可能早于婴儿期开始或在成年后期开始。大多数患者在20多岁和30多岁时首先出现FSHD症状。FSHD可由两种不同的基因突变类型导致。其中一种类型（FSHD1） 约占FSHD患者的95％，该种突变导致4号染色体的DNA片段缩短，D4Z4单元部分缺失，但缺失的部分不属于某一特定基因。另一种FSHD类型（FSHD2）被认为是由SMCHD1中的遗传突变引起的。总的来说，FSHD的病因尚不明确，可能是通过影响一个或多个其它的基因而导致该病的发生。

LGMD是一类以肢带区域或肩膀和臀部周围的肌肉萎缩为主要症状的神经肌肉疾病的统称，含有多种类型，大多与影响肌肉功能性蛋白质产生的基因突变有关。LGMD的发病率大约在1/14,500与1/ 123,000之间。LGMD可以出现在儿童早期和中年晚期，通常进展非常缓慢，与LGMD相关的肌肉退化会导致摇晃步态和难以到达头顶，心脏和呼吸肌也可能在晚期受到影响。

DM是晚期肌营养不良症最常见的一种类型，在20至30岁左右的成年人中出现最为集中，发病概率大约在1/8,000左右。患者通常会经历肌肉的收缩延长，并且在之后难以放松肌肉，在随意收缩和放松肌肉方面有困难。DM有两种类型，分别在DMPK基因和CNBP基因出现异常的扩增现象。在异常扩增严重程度增加的情况下，MD有可能最在出生后出现，即先天性强直性肌营养不良症。

OPMD是一种以控制眼睑和喉咙的肌肉出现萎缩为特征的常染色体显性遗传病，患者大约在40到60岁左右出现症状，最初的症状通常为吞咽困难和眼睑下垂。随着病情的发展，病人的肩部或骨盆的肌肉力量可能会减弱，可能会延伸到腿部肌肉群。OPMD由PABPN1基因的缺陷或突变引起，这种突变导致基因编码的蛋白质出现异常构型。这种异常蛋白质在肌肉细胞内部会产生结块并妨碍肌肉组织的正常功能，并最终引起肌肉细胞死亡。

TMD是一种远端肌营养不良症，以踝关节到小腿胫骨的肌肉无力和萎缩为主要特征。TMD在芬兰相对其它地区较为普遍，发病概率在1/10,000左右。TMD是由位于2号染色体上的TTN基因突变引起。TTN携带了肌联蛋白的基因，在骨骼肌和心肌中都起着至关重要的作用为肌肉收缩提供稳定性和灵活性。TTN基因的突变会导致产生错误的肌联蛋白，引起结构和功能的变化，破坏正常的肌肉收缩。TMD症状的严重程度受TTN突变类型的影响，并且因患者而异。患者通常在35岁左右发病，并且病情进展非常缓慢，在最轻度的TMD患者中，症状可能不被注意。

先天性肌营养不良(Congenital muscular dystrophies，CMDs)是一系列肌营养不良症的统称，其特征是从出生或生命早期开始就出现肌肉无力和消瘦/萎缩症状。CMDs同样是由基因突变引起的，可能是遗传性的，也可能是再生的。

贝特莱姆肌病一种罕见的进行性CMD，目前报导的案例少于100例。该病可能在胎儿时期出现，胎儿可能表现出在子宫内的运动减少。患有贝特莱姆肌病的婴儿表现为肌张力低下和斜颈，患病儿童经常会出现肌肉发育延迟的情况，习得坐立和走路的时间相较于未患病儿童较晚。

FCMD在1960年由日本学者福山首先提出，是一种几乎只在日本发现的CMD，发病率在1/25,000至1/50,000左右。FCMD患儿从出生起就有低肌张力，面部肌肉无力。FCMD也可能损害大脑发育，导致患儿出现智力障碍和言语发育迟缓，甚至视力出现损伤。

MEBs主要发生在芬兰，顾名思义，该病影响骨骼肌、眼睛和大脑。患有这种疾病的婴儿存在低肌张力、认知障碍、智力迟钝和严重的发育迟缓现象，患者还可能出现眼部问题，甚至导致失明。

RSMD是一种罕见的CMD，发病率目前处于未知状态。患者出生时或出生后不久肌肉无力。脊柱周围的肌肉会随发育变弱，与脊椎相接的关节会出现异常，导致颈部和背部僵硬。

UCMD是一种以出生时肌张力低下，头部控制不佳为表型的CMD。 除了肌肉无力之外，手指和腕关节可能产生多动现象，髋部、膝盖和肘部有紧绷感，有些可能还会发展为脊柱侧弯。

WWS是一种罕见的CMD形式，目前世界范围内的发病率尚不明确，在先前意大利的一项小型研究表明，WWS的发病率大约在1/100,000左右。患有WWS的婴儿表现出进行性肌张力低下、发育迟缓和智力障碍。部分患儿会出现视力障碍和视神经损伤，可出现眼球异常肿大或白内障。