MD基因治疗临床进展盘点-写在肌营养不良症公众意识月（上）

美国肌肉营养不良症协会（Muscular Dystrophy Association, MDA）将每年的9月定为肌营养不良症公众意识月，旨在为了提高人们对肌营养不良症(Muscular Dystrophy，MD)的研究，治疗和护理工作的认识。在肌营养不良症公众意识月的尾声，本文将分为上下两篇，对目前研究最为火热的杜氏肌营养不良症（Duchenne Muscular Dystrophy）的基因治疗管线及临床情况进行盘点，带您回顾了解肌营养不良症的主要类别与症状，一文全面了解肌营养不良症及多款基因疗法。

腺相关病毒 (Adeno-associated Virus, AAV) 是基因治疗常用的病毒载体之一，其作用是将功能基因直接运送到特定组织的细胞中。肌营养不良蛋白是一种肌肉蛋白，可为肌肉结构提供支持，从而保护肌肉免受损伤。DMD基因中的突变导致该蛋白质的缺乏，从而导致肌肉萎缩。在使用AAV载体治疗DMD的以下临床试验，涉及到多款基因治疗药物，从两个不同角度，即在细胞内直接纠正基因缺陷的修复方式和增加其它对肌肉正常功能重要蛋白质的表达这两种途径，来解决肌营养不良蛋白的缺失问题。

SRP-9001是一款使用靶向骨骼肌和心肌的AAV载体（rAAVrh74），将编码与正常的肌营养不良蛋白相似的微型肌营养不良蛋白的基因直接递送至肌肉组织，靶向生产功能性肌营养不良蛋白的基因治疗药物。该药物采用肌肉特异性启动子MHCK7来增强心脏和骨骼肌中的基因表。SRP-9001最初由研究人员在俄亥俄州的全国儿童医院（Nationwide Children’s Hospital， Ohio）开发，于2017年授权给Sarepta。FDA已将SRP-9001指定为快速通道、罕见的儿科疾病和孤儿药。

值得注意的是，在不久之前，Sarepta Therapeutics遭到Regenxbio关于rAAVrh74专利侵权的起诉，要求得到相应的赔偿。这一专利壁垒也为各公司关于AAV载体的专利问题敲响了警钟（基因治疗AAV专利壁垒来了！RegenxBio就AAVrh74的使用起诉Sarepta专利侵权)。

SGT-001是一种以AAV9为载体的基因治疗药物。与SRP-9001类似，SGT-001同样通过静脉注射的方式进行系统给药，将外源微型肌营养不良蛋白基因传递到体内。目前，SGT-001已被授予美国和欧盟的孤儿药物认定。

涉及该药物的临床试验有一例临床I/II期试验（NCT03368742)，采用静脉注射的方式给药，并设有空白对照组，在2017年12月6日正式开始，预计在2024年3月左右结束，共有16位患者参与。在最先三位参与高剂量组试验的患者中，其中一位患者在注射SGT-001后出现了血小板计数减少，红细胞计数减少，肾脏短暂损害，补体激活等不良反应。FDA将这一意外事件列为疑似意外严重不良反应，将此项临床试验叫停 （Suspended）。随后患者接受了标准的医疗护理和治疗，无其他症状，FDA也解除其临床试验的暂停状态。目前在ClinicalTrials.gov上该临床试验的状态仍为暂停状态。

2016年，Pfizer收购Bamboo Therapeutics，从而获得Bamboo旗下针对DMD的基因治疗药物PF-06939926。与前两款药物类似，该药物利用AAV9为载体，将微型肌营养不良蛋白基因递送至肌肉组织，从而一次性减缓或阻止DMD患者的肌肉退化。PF-06939926于2017年5月获得美国食品和药物管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）的孤儿药认定，并获得FDA罕见儿科疾病认定。2020年10月8日，FDA宣布将PF-06939926置于快速审批通道。

AskBio（Asklepios Biopharmaceutical, Inc.）曾于2006年3月开始了一项临床I期试验（NCT00428935），使用rAAV2/5为载体，将微型肌营养不良蛋白基因递送至肌肉细胞（rAAV2.5-CMV-mini-Dystrophin）。该试验涉及6名患者，与2009年3月初步完成，2010年7月正式完成。据AskBio官网信息，该公司DMD基因治疗管线与Bamboo Therapeutics保持有与2016年开始的授权协议。目前，该公司已不再披露DMD管线信息，取而代之的是针对LGMD 2i型的基因治疗管线。

GALGT2 (B4GALNT2) 是由Sarepta Therapeutics公司开发的治疗DMD的基因治疗药物，该疗法与美国全国儿童医院（Nationwide Children's Hospital）合作进行临床试验。

GALGT2基因疗法借助人工改造的rAAVrh74载体将GALGT2基因导入体内，并在骨骼肌和心肌细胞中表达GALGT2基因。GALGT2基因可以上调其它对肌肉功能至关重要的蛋白质表达量，从而逐步修复肌肉功能。该药物还可能纠正由DMD基因突变引起的肌功能异常，纠正其它肌营养不良症。

Milo Biotechnology是一家聚焦临床阶段的初创公司，该药物的临床试验同样与美国全国儿童医院展开合作。卵泡抑素可以通过结合并抑制负责调节和限制肌肉生长的肌肉生长抑制素（一种限制组织肌肉生长的蛋白质），使肌肉显著增长，一般作为健美运动员使用的一种补剂。这款卵泡抑素-334基因治疗药物对DMD的临床试验，是建立在之前相同药物治疗BMD的基础上开展的。该药物使用rAAV1为载体，将改良版卵泡抑素-334基因递送到肌肉细胞中。

除了本文介绍的关于DMD的基因治疗药物以外，还有大量的针对其他类型MD的基因治疗药物，以及使用外显子跳跃、RNA干扰和终止密码子疗法的创新治疗药物，分别处于研发的不同阶段。大量制药公司与研究机构开展的基因治疗疗法开发合作也为该领域的突破带来帮助。

另外，Muscular Dystrophy News Today在九月推出了“30 Days of MD”系列报道，在9月的30天内记录了30名MD患者的故事，在分享故事的同时呼吁社会各界对MD患者群体的关注与支持。

未来，OBiO GeneTherapy将持续关注各种疾病领域的基因治疗疗法开发，也希望基因治疗能够早日落地，真正造福人类。
 

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