医药产业发展新浪潮（下）—细胞和基因疗法研发生产外包服务
国内细胞和基因疗法热度显现，龙头企业纷纷布局，小型企业大量涌现，但CGT研发生产的瓶颈始终存在。此时，合同研发生产组织（CDMO）成为了一个重要的解决方案。CDMO作为一种新型研发生产外包模式，其近年来在行业内的快速崛起，也是行业市场结构优化的必然结果。
细胞和基因疗法在发现和临床前阶段的研发费用在9亿美元至11亿美元，临床阶段的费用在8亿美元至12亿美元。对于药企来说，往往没有积累足够的CGT研发经验，也没有配套的生产厂房，因此在基因疗法和细胞疗法研发领域，对于利用专业的CDMO团队以降低成本的需求很高。CDMO同时具备定制研发能力和生产能力，能够提供从临床前研究到商业化生产的一体化服务，在行业、精细分工日益明晰的当下，将部分研发及生产外包给专业CDMO企业可以显著减小原研药成本，而CDMO也就成为了研发企业的长期合作伙伴。
一般来说，细胞和基因疗法CDMO公司提供的服务包括载体选择与优化服务、载体构建和病毒包装服务、质量检测服务、临床阶段小规模生产服务以及后期商业化生产服务。CDMO公司依赖多年累积的载体基础研究与开发改造经验，可为药物研发公司提供优质的载体相关服务；相关载体研发生产平台齐全，可提供多样化的选择，并减少药企试错成本；专业的QA/QC人员和全过程的严格监管，可确保满足载体生产符合国家GMP质量标准。此外，一些CGT CDMO公司还可提供一站式新药临床试验申请（IND）和新药上市申请（NDA）等法规相关服务，进一步帮助药企加快研发进度。
2.病毒载体或为CGT CDMO产业未来重要增长点
CGT主要是将外源正常基因导入靶细胞，以纠正或补偿缺陷和异常基因引起的疾病，从而达到治疗的目的。载体（Vector）作为基因疗法的递送系统，可以帮助完成基因的递送过程。载体包括病毒载体和非病毒载体。非病毒载体主要指质粒载体，是基因工程中最常用、最简单的载体，可将外源目的基因携带至受体细胞内表达。病毒载体则利用了病毒侵染目的细胞、传送基因组进入细胞表达的分子机制，更常被应用于基因疗法或细胞疗法对细胞基因组的编辑过程中。常见的病毒载体包括慢病毒载体、腺病毒载体、腺相关病毒载体和逆转录病毒载体等，再根据病毒载体启动子、荧光、抗性、标签的不同设计又可构建多种多样的治疗性基因载体产品。因此，选择合适的载体、设计最优的目的基因表达方式，成为CGT疗法研究中的重要课题，也是CDMO产业最为关注的核心竞争力。
病毒载体的生产制造过程十分复杂，不仅工艺昂贵耗时，还受到高标准（GMP）的管控。同时，病毒载体存在个性化的需求，加剧了其制备的多样性和复杂性，因此病毒载体的供应成为了整个行业的瓶颈，病毒载体的研发和生产也成为外包意愿度较高的环节。因此，不难想象，拥有GMP病毒生产和载体开发及优化选择能力的CDMO公司将率先得到研发企业的青睐。
专注病毒载体研发生产的CDMO需要具备目前应用较为广泛的生产平台，如腺相关病毒、慢病毒、溶瘤病毒等，基于一次性大规模细胞培养工艺，采用悬浮、贴壁及微载体细胞等培养技术进行规模化工业生产，以支持基础研究（非注册临床研究用病毒生产）、工艺开发（病毒定向遗传工程、特异性启动子等）、IND的临床前中试样品生产、临床阶段小规模生产及商业化GMP生产等服务。除此之外，专业的QA/QC人员和符合GMP标准的生产场所与设备也是CGT CDMO的进入壁垒之一。总的来说，目前的CDMO在病毒载体生产的水平仍然较低，只有一小部分公司拥有病毒载体生产这种高度专业化的能力，在未来可能会出现供不应求的情况。
基因疗法依托病毒载体在罕见病领域大放异彩。根据美国国家卫生研究院（NIH）报告，在全球有近7,000种罕见疾病，约80%的罕见病是由单基因缺陷引起，但仅数百种罕见病拥有获批的治疗药物。基因疗法通过纠正缺陷基因，为单基因缺陷等罕见病提供了潜在的解决方案。依赖慢病毒载体的CAR-T疗法也正为血液肿瘤患者带来健康的希望。
与此同时，溶瘤病毒（Oncolytic Virus）则在肿瘤治疗领域发光发热。溶瘤病毒是一类具有复制能力的肿瘤杀伤型病毒，其原理是通过对自然界存在的一些致病力较弱的病毒进行基因改造，令其在肿瘤细胞内大量复制，最终摧毁肿瘤细胞。同时，它还能激发免疫反应，吸引更多免疫细胞来继续杀死残余癌细胞，因此拥有溶瘤病毒相关生产经验的企业，也将率先占领市场份额。
Catalent拥有强大的全球细胞和基因治疗技术网络，是腺相关病毒、慢病毒载体和CAR-T免疫治疗的全方位服务合作伙伴。2019年，Catalent以12亿美元收购了Paragon Bioservices（该公司于腺相关病毒载体有丰富经验），2020年又通过收购MaSTherCell （该公司擅长于CAR-T的CDMO）强化了该领域的布局。Catalent目前在全球拥有超过37,000m2的细胞和基因疗法CDMO生产面积，主要提供的内容包括：（1）提供生产过程优化综合解决方案；（2）聚焦商业化生产的上下游工艺开发；（3）面向临床试验且符合cGMP规范的生产；（4）关于药品的生产工艺和验证方法的分析服务。
药明康德作为国内药物研发生产外包领域的老大哥，早在2017年成立了美国高端治疗事业部，专注于发展细胞与基因疗法等治疗业务。2019年，药明康德位于无锡的细胞和基因治疗研发生产基地也投入运营，为国内客户提供细胞和基因治疗产品的CDMO/CMO服务。药明康德美国前身是AppTec，已有25年的细胞储库构建历史，拥有成熟的细胞及基因治疗产品生产和过程控制经验。药明康德高端治疗事业部主要提供针对肿瘤的CAR-T细胞治疗以及腺相关病毒类载体及质粒载体研究，目前CGT CDMO业务总产能超过33,000m2，包含以下具体服务：（1）生产工艺研究，包括工艺优化、平台发展、工艺放大与工艺验证；（2）面向临床试验的细胞治疗和基因治疗产品的小批量生产；（3）细胞治疗和基因治疗产品的商业化生产；（4）相关测试服务。
和元生物是一家新兴CDMO，专注于CGT领域，凭借专业优势深耕细分赛道。和元生物于2020年累计完成了4轮超6亿元股权融资，投资方包括正心谷资本、腾讯等，充分说明了资本对于CGT领域，尤其是CGT CDMO企业的看好。和元生物目前拥有近4,500m2的基因载体研发生产综合平台，以及近10,000m2的基因载体GMP生产平台，并已于2020年启动建设和元智造精准医疗产业基地，计划面积逾8万平米的基因和细胞治疗载体CDMO平台可提供从非注册临床研究用质粒和病毒生产（IIT）、基因治疗新药临床申报整体方案（IND）到基因治疗临床样品及商业化GMP生产的整体服务，服务产品包括基因和细胞治疗用质粒、腺相关病毒、慢病毒、腺病毒、多种溶瘤病毒以及基因疫苗等新型基因载体。
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