2020年年末，细胞和基因治疗领域投资并购动作频频，前有拜耳和Atara Bio就CAR-T疗法达成合作，后有礼来斥资10亿美元收购Prevail，另有4家基因疗法公司累计融资3亿美金。大型跨国药企为何频频出手，白手起家小公司为何也能融大钱，PE/VC为何不断加码，这一切的背后是传统小分子药物的落寞还是新时代的来临。本文将带大家走进医药产业发展新浪潮——细胞和基因疗法。
1 CGT疗法大有可为
从20世纪70年代起，基因载体技术、基因克隆技术、基因编辑技术等给现代基因疗法技术带来了深刻的影响。细胞和基因疗法（CGT，Cellular and Gene Therapy）是癌症和遗传病治疗的新领域，也是目前生物医药领域最具前景的发展方向。
目前业内公认的CGT疗法是指将确定的遗传物质转移至患者的特定靶细胞内，通过基因添加，基因修正，基因沉默等方式修饰个体基因的表达或修复异常基因，达到治愈疾病目的的过程。CGT疗法可进一步分为体内治疗和体外治疗，其中体内治疗是指将携带治疗性基因的病毒或非病毒载体直接递送到患者体内，体外治疗则指将患者的细胞在体外进行遗传修饰后回输。CGT疗法具体的产品形式包括质粒DNA、病毒载体、细菌载体、人类基因编辑技术、患者来源的细胞和基因治疗产品等。广义的CGT疗法还包括传统细胞疗法，即不涉及基因编辑过程的免疫细胞和干细胞疗法。
CGT疗法治疗过程示例
资料来源：High KA, et al. Gene Therapy. N Engl J Med. 2019 Aug 1;381(5):455-464.，弗若斯特沙利文制图
与传统化学药物或抗体药相比，CGT疗法的核心差异和优势是单次治疗、长期获益；此外，由于CGT疗法是通过改变患者细胞基因达到治病目的同时，因此针对部分无药可医的严重、罕见遗传疾病，在传统药物仅能治疗但不能治愈的情况下，CGT疗法有着治愈这些疾病的潜力，脊髓性肌萎缩症便是其中一个例子。也正是因为如此，基因治疗越来越多地受到科研、医药开发、临床应用的关注。
CGT疗法“一次治疗、终身痊愈”来自于其从根源上解决病因的治疗思路。在生物体内，遗传信息的标准传递流程沿着“DNA→RNA→蛋白质”的方向逐级传递。蛋白质作为遗传信息最终的表现形式，疾病发生时也多表现为蛋白质层面的异常，目前绝大多数的药物均以蛋白质为靶点，如传统化药和大分子生物药便旨在通过改变蛋白质的功能来治疗疾病。但CGT疗法多直接靶向DNA，通过改变DNA来改变最终蛋白质的性状，实现从源头上治疗疾病。
中心法则示意图
资料来源：弗若斯特沙利文分析
CGT疗法在遗传病治疗领域脱颖而出
2019年5月，Novartis针对脊髓性肌肉萎缩（SMA）的体内基因治疗药物Zolgensma获批用于治疗2岁以下SMA儿童患者，这是近年来CGT治疗罕见遗传疾病的高光时刻。作为目前人类历史上最贵的治疗药物，212.5万美元治疗费用的Zolgensma掀起了人们对CGT治疗罕见遗传病的极大关注和研发热潮。
脊髓性肌萎缩症（SMA）是一种罕见遗传性疾病，发病原因为运动神经元存活基因1（SMN1）出现缺陷或缺失。若不接受治疗，大多数重症SMA儿童患者到2岁时便只能永久依赖机械通气存活或者死亡。Zolgensma是一种利用腺相关病毒（AAV）载体递送SMN1基因至脊髓运动神经元，从而提升具有完整功能的SMN蛋白表达量，进而治愈疾病的全新体内基因疗法。患者只需通过一次静脉注射，即可实现长期稳定治疗效果，一次性治愈遗传病。Zolgensma的出现为患儿与其家庭带来了从延缓病情到治愈疾病的希望：根据START临床试验数据显示，接受Zolgensma治疗的患者达到了该疾病自然史中前所未有的里程碑式运动目标，包括坐、说话和（部分患者）行走等，且给药后近四年内疗效未减弱。CGT治疗药到病除的治疗方式让患者不再长期用药，相比传统药物，基因治疗有着一次性治疗、长期获益的巨大优势。
Zolgensma体内基因治疗过程示例
资料来源：诺华制药，弗若斯特沙利文制图
脊髓性肌萎缩症只是人类发现的超过七千种罕见病的一种，大量罕见病目前仍未有可治愈的方案，这是一个巨大的临床治疗需求。同时，80%以上的罕见病都是由单基因缺陷引起的，因而CGT疗法成为人们在攻克罕见遗传疾病道路上的终极武器。除了直接使用病毒完成遗传疾病的体内基因治疗，借助慢病毒和造血干细胞改造的细胞疗法也在治疗遗传性罕见疾病的进程中起到重要作用。
地中海贫血症是全球分布最广、累及人群最多的一种单基因遗传性疾病，患者体内的血红蛋白因珠蛋白合成障碍而无法携带氧气、人体出现不同程度的贫血，进而可造成骨骼疾病、脾脏肿大、黄疸以及儿童成长迟缓等问题。我国广西、广东、海南等地是“地贫”的高发区，根据《中国地中海贫血蓝皮书》（2015）， “地贫”基因携带者超过3,000万人，涉及近3,000万家庭及1亿人口。地中海贫血以往最主要的治疗方法是终身输血和去铁治疗，然而该疗法不仅疗效有限，而且费用昂贵。再者，频繁输血引起的并发症可能导致死亡。目前，国际公认的唯一根治的方法是异基因造血干细胞移植，但是只有一小部分足够幸运的患者能等到匹配的干细胞，且还面临着植入失败、感染和免疫反应等诸多风险。2020年1月，bluebird bio蓝鸟生物针对输血依赖型β地中海贫血（TDT）的体外一次性细胞和基因疗法Zynteglo在德国上市，成为首个治疗TDT的细胞和基因疗法。该疗法从患者体内分离出造血干细胞，再利用慢病毒载体（LV）将经过修饰、能表达正常β球蛋白的基因插入患者自身的造血干细胞，随后回输回患者体内，从而解决TDT的根本遗传病因。
2 CGT疗法在癌症治疗领域大放异彩
除了遗传疾病，人们普遍高度关注的癌症治疗领域也是CGT的热门赛道，如近年来大热的CAR-T疗法和溶瘤病毒治疗癌症。
CAR-T疗法是一种利用人体自身免疫细胞对抗癌症的创新性体外CGT疗法。该疗法利用慢病毒（LV）等作为递送载体，将治疗用基因序列转移到T细胞基因组，使得病人的T细胞能特异性识别并结合肿瘤细胞，随后通过释放穿孔素等因子杀伤肿瘤细胞，从而达到治疗的目的。该疗法还可形成记忆T细胞，为病人提供抗肿瘤的长效机制，有效延长了病人的生存率，甚至达到治愈的效果。2020年，国内先后有复星凯特、药明巨诺向国家药品监督管理局（NMPA）递交了其CAR-T产品的新药上市申请（NDA），两者均用于治疗复发或难治性大B细胞淋巴瘤，有望成为中国首批获批的CAR-T疗法。
CAR-T疗法作用机制
资料来源：弗若斯特沙利文分析
除CAR-T外，借助溶瘤病毒和免疫治疗疗法的结合，人们正在不断攻克实体瘤对人类健康的损害。溶瘤病毒是天然或经基因工程改造后，可特异性地在肿瘤细胞内复制、进而杀伤肿瘤细胞，但对正常组织无杀伤作用的一类病毒。2020年8月，亦诺微和上海医药宣布达成了就其新溶瘤病毒产品的临床合作和独家许可协议，由上海医药独家出资1,000万美元，用于深化双方在该项目中的合作。亦诺微是一家利用溶瘤病毒oHSV开发肿瘤免疫治疗创新药的生物技术公司，该产品目前已在中国、美国和澳大利亚同时启动临床研究，以探索多发性实体瘤的治疗方法。
如前所述，传统化药和抗体药物多在蛋白质水平上进行调控，因此对特定基因引起的、蛋白质水平难以成药的靶点效果欠佳，但基因治疗对于此类疾病有极大的应用潜能，特别是在罕见病和肿瘤领域大放异彩，不少应用实例已在造福患者。
3.CGT疗法在慢病和抗病毒领域未来可期
CGT疗法不仅在遗传和罕见病领域发光发热，在慢性病和抗病毒领域亦可大有建树。2020年2月，基因治疗公司Genprex宣布与匹兹堡大学达成一项糖尿病基因治疗的独家许可协议，将对胰腺细胞进行重新编程，以恢复其补充胰岛素的功能，从而治疗1型和2型糖尿病。目前糖尿病尚无根治的治疗手段，主要干预方式依然是注射胰岛素以控制血糖水平。如果这一细胞和基因疗法能够研发成功，将对糖尿病的治疗及慢性病领域产生重大影响。
2020年8月，来自美国的研究人员描述了一种新型双CAR-T疗法用以对抗HIV感染。通过对T细胞进行基因改造，这种Dual-CAR-T细胞同时表达两种CAR，CAR上携带的CD4蛋白和共刺激结构域，使得它能够靶向HIV感染细胞，并对HIV感染细胞具有更强的杀伤能力。无独有偶，美国生物技术公司 American Gene Technologies宣布获得了美国FDA批准，可以开始一项名为AGT103-T产品的Ⅰ期临床试验，目的是通过细胞和基因疗法来消除艾滋病感染者体内的HIV病毒。
非罕见慢性病影响着数百万患者，CGT疗法在该领域初露头角便倍受瞩目，若相关疗法研发成功，意味着CGT疗法将进军罕见单基因疾病和肿瘤之外的应用领域，为更多患者带去希望。
4 诺奖技术CRISPR助力CGT实现更多可能
2020年的诺贝尔化学奖被颁发给了法国科学家Emmanuelle Charpentier和美国科学家Jennifer A. Doudna，以表彰她们“开发出了一种基因组编辑方法”， 这正是近年来CGT治疗领域最热门的技术之一：CRISPR基因编辑技术。CRISPR技术中，经人工设计而具备引路作用的引导RNA将引导Cas9对DNA进行定点切割，随后，如果没有随行的目的DNA，细胞会进行自行修复，但这往往会导致这段基因功能的丧失；若有目的DNA随行，细胞修复DNA时便会使用这段DNA，从而达到插入、修改、修饰原有基因的目的，CRISPR基因编辑技术的问世使得精准改变基因成为了现实，实现了科学家和医生们“指哪打哪”的需求。
今年7月，中南大学湘雅医院与华东师范大学刘明耀教授团队合作开展的“基因编辑技术治疗重型β地贫”临床研究取得重大成果，成为亚洲首次通过CRISPR技术进行体外基因编辑并治疗地贫的案例，也是全球首次通过CRISPR技术治疗β0/β0型重度地贫。
CRISPR基因编辑技术示意图
资料来源：©Johan Jarnestad/The Royal Swedish Academy of Sciences，弗若斯特沙利文制图
CRISPR技术作为新兴的基因编辑工具，自问世以来极大推动了基础研究和疾病治疗，其体外递送技术已相对成熟，而各种直接用于人体的体内治疗也在研发过程当中。总而言之，细胞和基因疗法在多领域显示出喜人的潜力、大有可为，是未来生物医药领域的重大突破方向，或为许多原本难以治疗的疾病带去从根源上治愈的希望。
02CGT行业进入“快车道”
自2017年首个CAR-T疗法产品Kymriah问世以来，CGT行业产出不断增速。2019年，FDA发布声明称，鉴于进入临床前阶段的CGT疗法数目激增，FDA预计到2025年，将会每年批准10-20个CGT产品。
中国生物医药行业发展周期
资料来源：弗若斯特沙利文分析
自2015年开始，中国CGT疗法的临床试验数量也呈现爆发式增长，15到20年间，累计开展了超过250项CGT临床试验，已成为数量仅次于美国的地区；年复合增长率超过60%，位列全球第一。目前，中国正在开展的CGT管线约100项，涉及大小公司约80家。与此同时，宏观利好政策也不断颁布：2017年1月，国家发改委发布《“十三五”生物产业发展规划》，明确将重点发展重大疾病化学药物、生物技术药物、新型细胞治疗制剂等多个创新药物品类；2019年7月，国家发改委提出面向产业发展基础良好、竞争力较强的珠三角、长三角、京津冀等优势区域，要加强生物产业创新能力建设平台得布局，以推动细胞产业等重点生物医药领域集聚发展。在国家政策扶持和产业集群效应下，CGT疗法很有可能实现“弯道超车”，帮助我国生物医药产业再上一个台阶。
2015-2020年全球细胞和基因疗法临床试验累计开展情况比较
注：此处欧洲临床试验开展情况包括英国
资料来源：ClinicalTrials.gov，弗若斯特沙利文分析
01单产品销售额猛增，行业内收并购交易频繁
随着CGT疗法的临床前景逐步凸显，以及CRISPR基因编辑等技术的运用，细胞和基因疗法的热度只增不减，预计未来几年，CGT行业依然会是“吸金重地”。
2019年5月，Novartis针对脊髓性肌肉萎缩（SMA）的基因治疗药物Zolgensma获批上市，仅2019年的销售额已达到3.61亿美元。相较于目前的SMA疗法Spinraza，Zolgensma存在诸多优势，1）静脉给药而非鞘内给药；2）仅需一次给药；3）从5年的使用情况来看，总花费更低。Spinraza于2016年12月上市，其2018年的销售额达到17.2亿美元，考虑到Zolgensma的以上优势，它有望成为下一个超级重磅药品。
此外，2020年12月15日，礼来宣布将以10.4亿美元收购Prevail。对于这项交易，礼来疼痛与神经退行性变研究副总裁Mark Mintun表示，基因治疗是一种很有前景的方法，或为神经退行性疾病如帕金森病、戈谢病和痴呆症等提供变革性治疗方法。收购Prevail将带来关键技术和团队，以丰富礼来神经科学相关产品的管线。而资本市场对于这项交易也颇为看好。在15日宣布收购消息之后，Prevail的股票大涨近一倍。
Prevail历史股价
注：截至2020年12月31日收盘
资料来源：NASDAQ: PRVL，弗若斯特沙利文制图
2020年无疑是医药行业特殊的一年，新冠疫情刺激了与COVID-19相关的医药、检测、护理业务，但非相关产业却遭受了巨大的冲击，在这样的严寒之下，CGT行业仍然热度不减，收并购动作频频：2020年，CGT领域收并购交易金额累计近百亿美元，呈现出“小公司前期投入研发，大公司后期并购或收购其产品”的局面。
2018-2020年全球CGT领域重大收并购事件表
资料来源：弗若斯特沙利文分析
03CDMO助力行业更上一层楼
尽管CGT企业不断涌现，但载体作为CGT疗法中不可缺少的一环，其研发生产能力却没有跟上。CGT疗法研发生产主要包括三个步骤：1）外源基因的设计与合成；2）外源基因的递送（体内或体外）；3）工业化生产。事实上，外源基因的设计与合成相较小分子靶向药和单抗药物难度较小，但将外源基因导入靶细胞的递送系统一直是基因治疗药物的转化痛点。生产载体（Vector），特别是主流使用的病毒载体的制造过程十分复杂，不仅生产工艺昂贵耗时，还受到国家高标准的严格管控。同时，载体存在个性化的需求，加剧了其制备的多样性和复杂性，对于一些初创公司来说，受困于技术与设备限制，载体研发和生产都困难重重；而对于大型制药公司来讲，则需要考虑载体研发和生产带来的成本提升。所以病毒载体的供应已然成为了整个CGT行业的痛点，急需一个解决方案。
随着CGT研发企业队伍规模的不断壮大，合同研发生产组织（CDMO）的重要性日渐凸显。CDMO同时具备定制研发能力和生产能力，能够提供从临床前研究到商业化生产的一体化服务，因此成为研发企业的长期合作伙伴，其中，载体的研发和生产是CGT药物研发企业外包意愿度较高的环节。那么CDMO企业究竟如何助力CGT药企顺利研发出数十亿市场的疗法？CDMO企业的优势从何而来？CGT CDMO行业目前风向又如何？——请期待《医药产业发展新浪潮（下）——细胞和基因疗法研发生产外包服务》。
