对于Sarepta Therapeutics的CEO Doug Ingram来说，最近的烦心事真是一件又一件。
Sarepta Therapeutics是一家总部位于Cambridge，Massachusetts的医学研究和药物开发公司，致力于发现和开发基于RNA药物、基因治疗药物和其他遗传疾病的医学方法，用于治疗神经肌肉系统的罕见疾病。Sarepta旗下有43条研发管线，其中SRP-9001是一款使用AAV载体，将编码微型肌营养不良蛋白的基因直接递送至肌肉组织，靶向生产功能性肌营养不良蛋白的基因治疗药物。SRP-9001最初由研究人员在俄亥俄州的全国儿童医院（Nationwide Children’s Hospital， Ohio）开发，于2017年授权给Sarepta。从那时起，FDA就将SRP-9001指定为快速通道、罕见的儿科疾病和孤儿药。针对SRP-9001的两项临床试验，临床I/II期研究（NCT03375164）和临床II期研究（NCT03769116），正在评估在DMD的年龄较小男童患者中单次注射SRP-9001的安全性和有效性。其临床I/II期研究最近一年的临床数据表明，SRP-9001是安全的，耐受性良好的，并且既可以诱导肌营养不良蛋白基因的活性，又可以提高患者肌肉组织中的蛋白质水平，使患者的运动能力得到改善。
Sarepta基因治疗药物管线
2020年9月15日，Sarepta Therapeutics已与来自FDA的组织和先进疗法办公室（Office of Tissues and Advanced Therapies，OTAT）举行了协商会议，明确监管要求，以启动SRP-9001下一阶段的临床试验。在书面答复会议上，OTAT要求Sarepta使用额外的药效效能测定方法来支持SRP-9001商业化过程，并且必须在下一阶段的临床试验开始之前执行有关测试。
不过，监管上的延迟并不是Sarepta近期在基因治疗方面遇到的唯一障碍。
SRP-9001所使用的病毒载体是一种对肌肉组织有高度亲和性的AAV载体，AAVrh74，来进行靶向运输。但是，Sarepta并没用对该AAV载体涉及的技术和专利壁垒有充分的预估。据Bloomberg Law报道，当地时间2020年9月17日，Regenxbio对Sarepta Therapeutics提起诉讼，称其基因治疗药物管线中包括两项针对杜氏肌营养不良症（DMD）和肢带肌营养不良症（LDMD）的专利侵犯了由宾夕法尼亚大学最初拥有的一项专利，而这项专利的所有者，正式宾夕法尼亚大学从事基因治疗研究多年的James Wilson教授，而他同时也是Regenxbio的共同创始人之一。
这项具有争议的专利的代号为US Patent No. 10,526,617，Regenxbio希望Sarepta停止对其所有专利技术的使用侵权，并且支付“不少于合理的专利使用费”。由于该技术涵盖宿主细胞包含的编码衣壳蛋白的重组DNA分子，因此该技术可用于创建AAV载体。具体来说，Regenxbio声称SRP-9001管线的生产工艺包括制造并使用培养的宿主细胞编码AAVrh74 vp1衣壳蛋白的重组DNA分子，而该衣壳蛋白也是其管线SRP-9003中使用的衣壳蛋白，许多其他后续的基因治疗所不可或缺。
这项诉讼，再加上先前来自FDA的监管压力，使得Sarepta的SRP9001管线的进度不得不有所推迟。尽管Sarepta首席执行官Doug Ingram向投资者保证，诸如此类的质量控制问题并不少见，并将延迟归咎于FDA，但他并没有提出具体的时间表。
在研究者寻找更高效，更好靶向目的器官和组织的AAV载体的同时，如何规避所涉及的专利壁垒也是值得注意和反思的问题。通过体内定向进化，从突变库中寻找创新性的AAV载体可以作为应对专利挑战的一种可行方案。
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和元生物AAVneOTM system是基于肽段插入的方式筛选AAV的突变库：
筛选方法
技术优势：
插入片段采用最新的合成技术, 提高库的构建效率，提升筛选效率
载体深度优化，得率更高
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文库涵盖多种血清型的插入序列的随机组合
全方位工艺优化，提升AAV产率和纯度
Reference：
1.Christopher Yasiejko, RegenxBio, Penn Sue Sarepta for Gene-Therapy Patent Royalties, IP Law News， Bloomburg Law, Sept 2020, [Online]. Available: https://news.bloomberglaw.com/ip-law/regenxbio-penn-sue-sarepta-for-gene-therapy-patent-royalties
2.Amber Tong, Sarepta faces another gene therapy hiccup as Regenxbio sues over Jim Wilson's patent, Cell/Gene Tx， Endpoints News, Sept 2020, [Online]. Available: https://endpts.com/sarepta-faces-another-gene-therapy-hiccup-as-regenxbio-sues-over-jim-wilsons-patent/
3.Dr. Joana Carvalho, Sarepta Poised to Start Next Trial of SRP-9001 for Duchenne MD, Muscular Dystrophy News Today, Sept 2020, [Online]. Available: https://musculardystrophynews.com/2020/09/15/sarepta-regulatory-requirements-start-next-trial-of-srp-9001-duchenne-md/
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