癌症是目前威胁人类健康的“三大杀手”之一，其预防、诊断和治疗都非常关键。肿瘤细胞具有无限增殖和组织浸润转移的特点，因此癌症的转移和复发一直是其治疗的两大难题。

在肿瘤细胞微环境中有很多种类的细胞，其中免疫细胞以及细胞因子组成的免疫系统环境和机体免疫系统对肿瘤的转移非常重要[1-3]。慢性炎症可以促进癌症的发生和转移[4]，因此研究免疫系统对肿瘤细胞的作用对于癌症的研究和治疗是非常关键的。

肥胖会伴有慢性炎症的发生，影响机体器官的免疫系统组成[5]。之前的研究发现肥胖促进癌症的发生[5,6]，同时临床的研究提示肥胖还可以促进癌症的转移[7]，但是肥胖怎样通过慢性炎症促进癌症转移还是不清楚的。

来自威尔康奈尔癌症中心的Andrew J. Dannenberg教授和路德维格癌症研究所的Johanna A. Joyce教授合作发现，肥胖可以通过IL-5和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）改变肺部骨髓系细胞促进乳腺癌的肺部转移。该研究于7月24日发表于Nature Cell Biology上[8]。

Andrew J. Dannenberg                Johanna A. Joyce 结果与结论：
1、肥胖导致肺部中性白细胞增多

为了肥胖对于乳腺癌在肺部的转移机制，作者首先研究肥胖是否会导致肺部炎症的变化。作者利用高脂诱导的小鼠、ob/ob小鼠、抵抗肥胖BALB/c和喂食改变模型（高脂喂养变为正常饮食），发现肥胖可以导致肺部中性白细胞的增多（图1）。

图1 肥胖导致肺部 中性白细胞增加 2、肥胖相关联的肺部中性白细胞增多会伴随转移前基因的表达，促进肿瘤肺部转移

肥胖导致肺部中性白细胞增多，那么在肥胖模型小鼠中中性粒细胞是否会被激活吗?作者利用流式筛选高脂饮食和正常饮食肺部中性粒细胞，发现很多癌症中中性粒细胞激活的靶标表达升高。进一步在高脂饮食诱导的肥胖小鼠原位注射乳腺癌细胞99LN和 86R2，发现高脂饮食诱导的肥胖小鼠相比正常饮食小鼠肿瘤更大、肺部中性粒细胞增多并且促进肺部转移。

图2 肥胖相关联的肺部中性白细胞增多会伴随 转移前基因的表达，促进肿瘤肺部转移 3、肥胖通过增加中性粒细胞增多促进乳腺癌肺部转移

因为上面结果提示肥胖会促进原位的癌细胞增生，可能会促进其转移，所以为了研究肥胖是通过促进癌细胞的增生进而促进癌细胞的转移，还是直接可以促进癌细胞的转移，作者直接在小鼠尾静脉注射带有GFP的乳腺癌细胞观察肥胖小鼠相比正常体重小鼠其肺部的转移情况。实验结果提示肥胖可以促进小鼠肺部中性粒细胞的增多和乳腺癌肺部的转移（图3a-3g）。当抑制肺部中性粒细胞后，肺部的转移受到抑制，提示肥胖促进乳腺癌肺部的转移是依靠肺部中性粒细胞的增多激活（图3h，3i）。

图3 肥胖通过增加中性粒细胞增多促进乳腺癌肺部转移 4、肥胖导致血液中GM-CSF的增加，从而促进了肺部中性粒细胞的增加和乳腺癌细胞转移

既然肥胖是通过影响肺部中性粒细胞增多促进乳腺癌肺部转移的，那么接下来很关键的一个问题是：肥胖如何导致肺部中性粒细胞增多的呢？因为肺部和脂肪组织是分离的，那么最可能的原因就是肥胖影响了血液中某种分子的变化继而导致肺部中性粒细胞增多。因此作者检测了高脂喂养小鼠的血清，发现其血清中中性粒细胞增加（图4a）。高脂喂养促进了GM-CSF向中性粒细胞的分化，从而导致肺部中性粒细胞的增多（图4b-4h）。

图4 肥胖小鼠血清中GM-CSF增加分化为中性粒细胞

那么肥胖是否通过促进血清中GM-CSF，进而导致肺部中性粒细胞增多的呢？作者在正常小鼠尾静脉注射合成的GM-CSF，可以导致其血液和肺部中性粒细胞的增多（图5a，5b）。给予乳腺癌小鼠合成的GM-CSF可以促进乳腺癌细胞肺部的转移，利用抗体中和后会抑制乳腺癌细胞的肺部转移（图5c-5h）。这些实验结果提示肥胖是通过GM-CSF促进肥胖中性粒细胞的增多，进而导致乳腺癌细胞肺部的转移。

图5 GM-CSF促进肥胖相关的肺部中性粒细胞增多和乳腺癌肺部转移 5、IL-5信号促进肥胖导致的肺部中性粒细胞增多

上面结果提示肥胖会导致血液中GM-CSF增多，那么肥胖是如何影响血液中的GM-CSF呢？作者发现在肥胖小鼠的皮下和内脏脂肪中IL-5的表达升高（图6a），给予小鼠IL-5会导致肺部中性粒细胞增多（图6b，6c）。那么是哪类细胞接受了IL-5的刺激促进GM-CSF分化为中性粒细胞的呢？作者发现IL-5刺激有表达IL-5受体的IL5r-α阳性细胞增多，产生GM-CSF分化为中性粒细胞，导致肺部中性粒细胞增多（图6d-6j）。进一步分离ob/ob小鼠骨髓细胞细胞标记，在体内证明这一点（图7）。

图6 IL-5信号促进肥胖导致的肺部中性粒细胞增多 图7 IL-5介导了肥胖导致肺部成为中性粒细胞的“小窝” 6、降低体重可以减轻肥胖导致的肺部中性粒细胞增加和癌细胞转移

既然上面实验结果证明肥胖可以促进肺部中性粒细胞增加从而导致乳腺癌肺部转移，那么减重是否可以逆转这个表型达到治疗效果呢？作者首先给予高脂诱导的肥胖小鼠饮食干预，发现Il-5和GM-CSF水平降低，肺部中性粒细胞减少，癌细胞转移受到抑制（图8a-8f）。在减轻体重的人体也发现了相同的表型（图8h）。

图8 降低体重可以减轻肥胖导致的肺部中性粒细胞增加和癌细胞转移 总结与讨论：

本研究发现肥胖伴随验证因子IL-5的表达升高，脂肪组织中IL-5分泌到血液中，作用于有表达IL-5受体的IL5r-α阳性细胞，后者增生促进GM-CSF的增生和分化为中性粒细胞，导致肺部中性粒细胞增多，为乳腺癌细胞转移提供了微环境。

在小鼠和人的血清中IL-5和GM-CSF的水平升高，都会导致肺部中性粒细胞的增多，进而促进乳腺癌细胞肺部的转移。因此，在未来临床上IL-5和GM-CSF可以作为癌细胞肺部转移的诊断标准，为癌细胞转移肺部转移做预警。

之前的研究还提示肥胖会促进癌症的发生，结合本研究的结果，因此未来想要预防和治疗癌症，关注我们的体重是非常关键的。

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参考文献：
[1] Quail, D. F. & Joyce, J. A. Microenvironmental regulation of tumor progression and metastasis. Nature medicine 19, 1423-1437, doi:10.1038/nm.3394 (2013).
[2] McAllister, S. S. & Weinberg, R. A. The tumour-induced systemic environment as a critical regulator of cancer progression and metastasis. Nature cell biology 16, 717-727, doi:10.1038/ncb3015 (2014).
[3] Peinado, H. et al. Pre-metastatic niches: organ-specific homes for metastases. Nature reviews. Cancer 17, 302-317, doi:10.1038/nrc.2017.6 (2017).
[4] Grivennikov, S. I., Greten, F. R. & Karin, M. Immunity, inflammation, and cancer. Cell 140, 883-899, doi:10.1016/j.cell.2010.01.025 (2010).
[5] Iyengar, N. M., Hudis, C. A. & Dannenberg, A. J. Obesity and inflammation: new insights into breast cancer development and progression. American Society of Clinical Oncology educational book. American Society of Clinical Oncology. Meeting, 46-51, doi:10.1200/EdBook_AM.2013.33.46 (2013).
[6] Khandekar, M. J., Cohen, P. & Spiegelman, B. M. Molecular mechanisms of cancer development in obesity. Nature reviews. Cancer 11, 886-895, doi:10.1038/nrc3174 (2011).
[7] Ewertz, M. et al. Effect of obesity on prognosis after early-stage breast cancer. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology 29, 25-31, doi:10.1200/JCO.2010.29.7614 (2011).
[8] Quail, D. F. et al. Obesity alters the lung myeloid cell landscape to enhance breast cancer metastasis through IL5 and GM-CSF. Nature cell biology 19, 974-987, doi:10.1038/ncb3578 (2017).