别再只测β‑catenin！完整搞懂Wnt经典与非经典信号通路

Wnt信号通路由多种Wnt配体、Frizzled受体、共受体以及胞内调控蛋白共同组成，根据不同的配体、受体组合和细胞环境，可以产生不同的信号输出。在细胞生物学研究中，Wnt信号通路是连接细胞外信号与细胞命运调控的重要信号系统。从胚胎发育、组织形成，到成年组织中的干细胞维持和组织稳态，Wnt信号参与了多个关键生物学过程。由于Wnt信号异常与多种疾病相关，它也长期是发育生物学、干细胞和肿瘤研究中的重要研究方向。

和元生物推出Wnt信号通路研究专项优惠活动，覆盖38个通路相关基因，提供预制、过表达全套、干扰单靶点及干扰三保一等多种产品形式，满足不同基因功能验证与通路机制研究需求。活动优惠价低至1880元，助力科研项目高效开展！具体优惠详情，欢迎咨询和元生物。

立即咨询 📞15800353038

01 Wnt信号的发现

Wnt信号研究最早可以追溯到20世纪的果蝇遗传学研究。研究人员在果蝇中发现了一个与胚胎发育有关的基因，称为wingless（wg）。当该基因发生突变时，果蝇胚胎的体节形成会出现明显异常，因此被命名为wingless。

与此同时，在小鼠乳腺肿瘤研究中，研究人员发现了一个能够参与肿瘤发生的基因Int-1。随后研究发现，果蝇的wingless与小鼠的Int-1属于同源基因。1990年代，这两个基因被统一归入Wnt基因家族，“Wnt”这一名称也由此形成。

此后的研究逐渐发现，Wnt并不仅仅与胚胎发育有关。Wnt蛋白可以作为细胞外信号分子，与细胞膜上的特定受体结合，将胞外信息传递到细胞内部，并进一步影响基因表达、细胞增殖、分化和组织稳态。因此，Wnt研究也从最初的遗传学观察逐渐发展为一个完整的细胞信号研究领域。

02 Wnt信号通路分子组成

Wnt配体位于信号系统的上游。哺乳动物中目前已鉴定出19种Wnt蛋白，它们属于分泌型信号蛋白，可以由产生Wnt的细胞释放，并作用于邻近或特定距离的靶细胞。Wnt释放后，需要通过细胞膜上的受体识别并传递信号。其中最重要的一类受体是Frizzled（FZD）家族。哺乳动物中共有10种FZD受体，它们都是具有七次跨膜结构的受体蛋白。在经典Wnt/β-catenin信号中，FZD通常还需要与LRP5或LRP6共同参与信号传递。Wnt与FZD和LRP5/6形成受体复合物后，会进一步引起胞内信号变化。

在细胞内部，Wnt信号还涉及多种调控蛋白，例如Dishevelled（DVL）、AXIN、APC、CK1、GSK-3β和β-catenin等。其中部分蛋白主要参与经典Wnt/β-catenin通路，而其他信号分支则具有不同的下游分子。

因此，从最基本的层面来看，Wnt信号可以理解为：Wnt配体 → 细胞膜受体/共受体 → 胞内信号转导 → 基因表达或细胞行为改变。不同的Wnt配体、受体和胞内信号组合，会使最终产生的细胞效应有所不同。

03 Wnt通路分类

根据是否依赖β-catenin介导的转录调控，Wnt信号通常被分为经典Wnt通路（canonical Wnt pathway）和非经典Wnt通路（non-canonical Wnt pathways）。其中，经典Wnt通路最典型的是Wnt/β-catenin通路。这也是目前Wnt研究中最为广泛研究的一条信号分支。非经典Wnt通路则不以β-catenin介导的转录调控作为主要信号输出，常见研究方向包括Wnt/Planar Cell Polarity（PCP）通路和Wnt/Ca²⁺通路。这些通路更多参与细胞极性、细胞骨架、细胞迁移以及Ca²⁺相关的细胞信号调控。

经典与非经典并不是两套完全相互独立的系统。不同Wnt配体和受体组合，以及具体的细胞类型和生理状态，都可能影响Wnt信号最终产生的效应。

04 经典Wnt通路

经典Wnt通路的核心可以概括为Wnt对β-catenin稳定性的调控。在没有Wnt信号刺激时，细胞内的β-catenin会受到持续调控，其水平维持在相对较低的状态。当Wnt与细胞膜上的FZD和LRP5/6结合后，受体相关的胞内信号被激活，β-catenin的降解受到抑制。随着β-catenin在细胞质中的积累，一部分β-catenin进入细胞核，并与TCF/LEF等转录因子共同调节Wnt靶基因的表达，最终影响细胞的增殖、分化、干性维持等生物学过程。

图 Wnt/β-catenin信号通路[PMID: 4980884]

这里需要特别注意，β-catenin并不是一个只存在于Wnt通路中的蛋白。它同时参与细胞黏附等其他生物学过程，因此实验中检测到β-catenin发生变化，并不能在脱离实验背景的情况下直接等同于“Wnt通路被激活”。

05 非经典Wnt通路

与经典Wnt/β-catenin通路相比，非经典Wnt信号更加多样。其中，Wnt/PCP通路主要与细胞极性、细胞骨架重塑和细胞定向运动有关。Wnt信号可以通过FZD及相关胞内蛋白进一步影响RHOA、RAC1、JNK等信号分子，从而改变细胞骨架和细胞行为。

另一类常见的非经典信号是Wnt/Ca²⁺通路。该通路与细胞内Ca²⁺信号变化有关，并可以进一步影响PKC、CaMKII、NFAT等下游分子。

因此，如果说经典Wnt/β-catenin通路更直接地与基因表达调控联系在一起，那么非经典Wnt信号则更多涉及细胞极性、细胞骨架、迁移以及Ca²⁺依赖性细胞反应。但这只是对两类信号功能的基本概括。在具体研究中，同一种Wnt配体可能产生不同的信号输出，最终效应也会受到受体组合、细胞类型和微环境等因素影响。

06 Wnt信号影响的生物学过程

在胚胎发育过程中，Wnt参与细胞命运决定、组织形成以及器官发育；在成年组织中，Wnt信号参与部分组织的干细胞维持和组织稳态。与此同时，Wnt还能够影响细胞增殖、分化、迁移等基本细胞行为。

正因为Wnt参与的生物学过程广泛，其异常也可能产生多种病理后果。Wnt相关异常已经在多种肿瘤和其他疾病研究中受到关注，这也是Wnt信号长期成为基础研究和疾病机制研究热点的重要原因。

不过，从实验研究的角度来看，“Wnt信号”并不能简单用某一个蛋白或某一个指标来代表。Wnt配体、受体、胞内信号分子、靶基因以及最终的细胞表型共同构成了一个具有层级关系的信号系统。

总结

从最基础的层面来看，Wnt信号可以被理解为一套由Wnt配体、FZD受体、共受体和胞内调控分子共同构成的细胞间信号系统。其中，经典Wnt/β-catenin通路主要通过调控β-catenin稳定性影响基因表达；非经典Wnt通路则通过不同的胞内信号机制参与细胞极性、骨架和Ca²⁺等过程。

围绕Wnt信号通路研究需求，和元生物精选38个相关基因，推出专项优惠活动，涵盖预制、过表达全套、干扰单靶点、干扰三保一等多种产品形式，活动价格低至1880元。从基因功能验证到通路机制探索，灵活选择研究方案，更多优惠详情欢迎咨询和元生物！

立即咨询 📞15800353038

参考文献：

1. Nusse R, Brown A, Papkoff J, et al. A new nomenclature for int-1 and related genes: the Wnt gene family. Cell. 1991 Jan 25;64(2):231. doi: 10.1016/0092-8674(91)90633-a.

2. Rijsewijk F, Schuermann M, Wagenaar E, et al. The Drosophila homolog of the mouse mammary oncogene int-1 is identical to the segment polarity gene wingless. Cell. 1987 Aug 14;50(4):649-57. doi: 10.1016/0092-8674(87)90038-9.

3. Nusse R, Varmus HE. Wnt genes. Cell. 1992 Jun 26;69(7):1073-87. doi: 10.1016/0092-8674(92)90630-u.

4. Dijksterhuis JP, Petersen J, Schulte G. WNT/Frizzled signalling: receptor-ligand selectivity with focus on FZD-G protein signalling and its physiological relevance: IUPHAR Review 3. Br J Pharmacol. 2014 Mar;171(5):1195-209. doi: 10.1111/bph.12364.

5. Liu J, Xiao Q, Xiao J, et al. Wnt/β-catenin signalling: function, biological mechanisms, and therapeutic opportunities. Signal Transduct Target Ther. 2022 Jan 3;7(1):3. doi: 10.1038/s41392-021-00762-6.