从疫苗演变史-谈谈核酸疫苗的相对优势
如今疫苗研发设计已有非常丰富的类型选择，主要围绕病毒本身展开，包括灭活、减毒、亚单位、类病毒颗粒以及核酸疫苗。从发展历程上看，新冠mRNA疫苗开启了以核酸疫苗为代表的第三代疫苗技术时代。本文旨在从疫苗的演变史开始，一方面介绍三代疫苗技术的发展历程，另一方面谈谈核酸疫苗的相对优势，希望能够带了一些启发与思考，欢迎大家留言与持续关注。
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疫苗简史：
疫苗经历百年的发展历史，诞生了众多里程碑意义的疫苗类型，从最早的，灭活与减毒活疫苗为代表的第一代传统疫苗类型，再到上世纪基因工程技术主导的第二代疫苗，以及近几年诞生的核酸疫苗属于第三代疫苗（图1）。疫苗接种是有史以来最有效的医疗干预措施，如今疫苗已经实现了从最初的经验主义到现在理性设计的观念转变，疫苗的类型也呈现出更多种类。最早用于传染病预防的免疫措施要追溯到大约十世纪的我国古代，古人们用轻度天花患者干燥后的脓包吹到未感染者的鼻腔内或者接种到划伤的皮肤中，受接种者可能会表现出轻度的天花病症进而获得了免疫。虽然接种方法有着数百年的悠久历史，但具体起源尚不明确。疫苗这个概念是由英国科学家爱德华詹纳于1796年首次引入，并成功开发了天花疫苗。在19世纪活跃的一批科学家开发了一系列微生物研究方法推动了微生物学的发展，其中有代表性的科学家路易斯巴斯德成功开发了历史上第一支人类狂犬病毒减毒活疫苗，并在同一时期开发了减毒霍乱疫苗等疫苗。基于这类经验性的方法在随后近一个世纪时间里，研究者们陆续开发了多种灭活疫苗和减毒活疫苗。
▲ 图 1 疫苗历史时间线[1]
进入20世纪，随着类毒素引入和鸡胚培养病毒工艺成熟标志着第一代疫苗进入一个稳定发展的阶段。这一时期白喉、黄热病等疫苗相继被开发并开始应用于疾病预防，很多相关技术至今仍应用于多种疫苗生产制造。20世纪中期，有研究者首次在细胞中培养出脊髓灰质炎病毒，标志着疫苗技术进入了一个新阶段。在往后的数十年间陆续开发出多种基于细胞培养的重要疫苗，如麻疹、水痘等，同一时期病菌表面多糖作为免疫抗原得到了深入的研究，一系列基于纯化多糖的疫苗被研制成功，以上多项技术进步标志着疫苗研发进入了黄金时代。20世纪末至今，随着测序技术发展，越来越多的病原体基因信息通过测序技术得到解析，为疫苗开发寻找潜在新抗原提供了技术支持。
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核酸疫苗的相对优势：
核酸类疫苗主要有DNA疫苗与RNA疫苗两种类型，基本原理都是将编码目标抗原核酸序列通过不同方式转入生物体细胞内，进行目标抗原表达进而诱导免疫反应（图2）。同时，核酸疫苗根据递送载体不同又可以分为以病毒为递送载体的病毒载体疫苗和以脂质纳米颗粒为递送载体的mRNA疫苗。由于核酸技术的疫苗在开发和生产上具有快速和灵活的特点，理论上搭建核酸类疫苗生产线可以兼容不同靶标的疫苗生产因而大幅削减成本和时间。
▲ 图 2 核酸疫苗抗原呈递以及免疫原理[2]
由此，我们可以总结出核酸疫苗的优势如下几点：①强力免疫原性：由于内源表达抗原，抗原不仅会呈递到细胞表面引起体液免疫，还会在抗原表达过程中通过蛋白酶体途径引起细胞免疫，这也延伸出核酸疫苗在抗肿瘤中的巨大潜力；②高度兼容性：核酸疫苗真正意义上实现了从基因层面的底层设计，结合深度的机器学习算法，为疫苗抗原与组合设计提供了灵活多变的操作空间；③无基因组整合风险与感染源性：核酸疫苗尤其是基于RNA的核酸疫苗，相比于传统基于病毒载体的疫苗而言，核酸本身可降解并且无基因组整合风险与感染源性；④相对可及性：核酸疫苗的生产工艺复杂度与周期相比传统疫苗具备明显优势，以流感疫苗为例，传统流感疫苗通常生产周期需要6个月以上的时间，并且通常会受到鸡胚等原材料供应的影响，而基于mRNA的流感疫苗生产周期可以缩短至2个月以内，显著缩短了生产周期。
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机遇与挑战：
核酸疫苗作为第三代疫苗具有许多优势，但是仍然面临一些待解决的问题。首先，已上市的mRNA核酸疫苗在运输方面存在挑战，需要在极低温度下进行运输，这增加了运输成本和难度，但在前沿的进展中已经找到了冻干工艺来实现2-8℃的运输储存条件。其次，核酸疫苗的上市时间较短，需要进一步的临床试验和监测来确保其安全性和有效性。此外，核酸疫苗相对明显的副作用，包括dsRNA残留、LNP脂质组分毒副作用等等，需要进一步的研究和改进来降低其副作用。
核酸疫苗作为新一代疫苗产品，实际上早在90年代出就已有相关概念的提出，经过数十年的时间沉淀，如今也算是水到渠成。随着技术的不断进步，我们可以期待核酸疫苗在预防传染病和治疗疾病方面发挥更大的作用。同时，我们也需要加强对核酸疫苗的研究和监测，确保其安全性和有效性。通过合作与创新，我们有望开发出更多类型的核酸疫苗，在预防传染病和保护人类健康方面发挥更大的作用。
参考资料：
[1] Saleh et al., 2021, CUREUS J MED SCIENCE
[2] Source: Chaudhary et al., 2021, NAT REV DRUG DISCOV
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