A型血友病基因治疗药物将要上市？- BioMarin旗下促使凝血因子VIII在体内的持续性产生的基因治疗药物

在2020年7月举办的国际血栓形成和止血协会大会上（ISTH2020)上，来自BioMarin的Sylvia Fong博士发表了题为“第一例对A型血友病患者基因治疗后人体内肝脏活体切片检查的研究”(First In Human Liver Biopsy Study Following Gene Therapy for Hemophilia A)的主题演讲，首次向外界公布了单次静脉注射Valoctocogene Roxaparvovec (BioMarin制药公司的研究性基因疗法，原代号为BMN270)可使A型血友病患者体内持续四年产生凝血因子VIII的研究结果。

A型血友病是由体内凝血因子VIII的缺失或缺陷导致罕见的遗传疾病。Valoctocogene Roxaparvovec，以前称为BMN270，是一种使用AAV5为载体，将功能性复制品F8(该基因提供制造凝血因子VIII的指令)传递至肝细胞，针对A型血友病患者的实验性基因治疗方法。目前，美国食品药品监督管理局(FDA)对该疗法进行了优先审查，欧洲药品管理局也对该药进行了加速评估。如获批准，该基因治疗药物将以Roctavian作为药物名称上市。FDA将在8月21日做出决定，和元生物也将密切跟踪该药物的FDA审批进展。

正在英国进行的1/2期临床试验(NCT02576795)披露的实验结果显示，在治疗重度A型血友病患者时，该疗法显示出了降低患者出血频率的功能，减少了对静脉注射凝血因子VIII的需求。源于该基因治疗疗法的凝血因子VIII肝脏内持续性产生，也被认为是该疗法的长期治疗和保护作用，但先前的试验尚未进行活体组织切片检查来证实这一假设。

目前，Fong博士介绍了第一例人体肝脏活检的研究发现。该研究评估了曾接受过单次静脉注射Valoctocogene Roxaparvovec，且同时参加了该疗法的1/2期试验的患者肝脏内基因构建体的存在。该研究涉及两名患者，其中一名25岁的患者(患者1)接受了Valoctocogene Roxaparvovec的单次静脉注射，剂量为6×10¹²vg/kg，并且在治疗后第201周(即3.8年)进行了肝脏活体切片检查；同时，另一名37岁的患者(患者2)接受了剂量为4×10¹³vg/kg的更高剂量的基因治疗，并且在治疗后140周(接近2.7年)进行了同样的检查。检查结果表明两名患者的肝组织结构均正常，肝组织未发现任何疾病迹象，伴有轻度脂肪组织蓄积，但无脂肪性肝炎或脂肪性肝病的迹象，也无明显炎症。

在这之后，研究人员使用原位杂交技术来检测患者肝细胞中的载体基因组或人工DNA。结果表明，患者1体内1.3％的肝细胞和患者2体内32％的肝细胞包含载体基因组，且该载体基因组在肝细胞中的分布与之前在灵长类动物模型中观察到实验结果相似。实验结果还表明，肝细胞中载体DNA的水平与每位患者接受的Valoctocogene Roxaparvovec的剂量直接相关。另外，凝血因子VIII基因构建体的RNA水平也观察到剂量依赖性效应。

Fong博士在演讲后接受采访中提到：“到目前为止，对两名参与者的分析显示了Valoctocogene Roxaparvovec剂量依赖性转导人肝脏细胞的直接证据。对我们来说，这些环状人工遗传物质能够以如此高的数量持续了如此长的时间，并且可以持续表达功能性凝血因子VIII，这真是令人惊讶。”