文章转载自：中国神经科学学会
一、小胶质细胞在全身麻醉过程中的作用尚不明确
Science杂志在创刊125周年之际，主编唐纳德团队提出未来25年亟待解决的125个前沿科学问题，其中就包括探索全麻药的作用机制这一重要问题1。由于临床常用麻醉剂的靶点集中表达在神经元上，如丙泊酚作用的GABAA受体、氯胺酮作用的NMDA受体、右美托咪定作用的α2肾上腺素受体等等，因此目前全麻药的机制研究主要聚焦在神经元和神经环路水平2-4。
小胶质细胞是中枢神经系统常驻的免疫细胞，在CNS发育、稳态维持和神经退行性病变等多个生理和病理进程中起关键作用5-7。既往研究表明，小胶质细胞在癫痫8、高血压9等多种病理模型中，对神经网络稳态的维持至关重要。而在麻醉过程中，小胶质细胞的形态发生明显改变，并伴随钙活动增强10,11。但是，这种中枢神经系统的免疫细胞是否会主动参与麻醉觉醒过程的调控鲜有报道。本团队报道了小胶质细胞对麻醉状态的调控及其机制，以Microglia facilitate and stabilize the response togeneral anesthesia via modulating the neuronal network in a brainregion-specific manner为题发表在生命医学类著名期刊eLife上（图1）12。
图1 本研究的论文封面截图
二、小胶质细胞依赖P2Y12受体调控麻醉觉醒过程
作者研究团队前期研究成果表明，使用CSF1R抑制剂PLX5622可以清除脑内99%的小胶质细胞，而在停药21天后小胶质细胞的密度和转录表达谱都会恢复到基础水平13。因此，作者利用PLX5622构建小胶质细胞清除模型，探索小胶质细胞对于麻醉觉醒过程的影响。翻正反射行为检测和脑电/肌电记录结果均表明，相较于对照组，PLX5622处理后小鼠进入麻醉状态的时间延长（不易麻醉），恢复觉醒状态的时间缩短（容易觉醒）。这一现象在GABA受体激动剂（戊巴比妥钠、丙泊酚）和NMDA受体激动剂（氯胺酮）诱导的麻醉过程中均有体现，并且不受外周髓系细胞清除的影响。神经元中c-Fos的表达常常与神经元的兴奋性放电活动有关，被认为是神经元激活的标志。由于Fos mRNA 响应速度远快于c-Fos蛋白表达14，作者用C1qmRNA标记麻醉状态下激活的神经元，用c-Fos蛋白标记麻醉前清醒状态下激活的神经元。免疫荧光结果表明，清除小胶质细胞后，无论麻醉状态还是清醒状态，促进麻醉的核团（AABR，Aesthesia Active Brain Region）中神经元活动都会出现不同程度降低，而促进觉醒的核团（EABR，Emergence Active Brain Region）中神经元活动则会出现不同程度增强。电生理记录的结果进一步证实了小胶质细胞对于神经元兴奋抑制平衡的重要调控作用。在清除小胶质细胞后，促进麻醉的下丘脑视上核（SON，supraoptic nucleus）E/I平衡偏向抑制，促进觉醒的蓝斑（LC，locus coeruleus）E/I平衡偏向兴奋。在分子机制方面，作者利用转基因小鼠和药理学调控等多种手段，证明小胶质细胞对于麻醉觉醒过程的调控依赖于它特有的P2Y12受体及下游胞内钙离子水平，而不依赖于C1q介导的突触吞噬作用。该研究首次证明小胶质细胞是麻醉过程的重要参与者，小胶质细胞的稳态是维持麻醉状态的必要条件，从免疫系统调控神经系统的独特角度揭示了全身麻醉的神经胶质机制（图2）。
除此之外，该论文在Discussion部分详细阐述通过光遗传学和化学遗传学对神经元细胞和非神经元细胞（如胶质细胞）的操控，指出了领域内存在的对非神经元细胞进行光遗传学和化学遗传学操控的概念性误区。光遗传学和化学遗传学对非神经元细胞的操控并非简单对应于其对神经元细胞的“激活”或“抑制”。相反，光遗传学和化学遗传学在非神经元细胞中的应用是通过调控这类细胞的胞内信号（如离子或G蛋白等）来改变非神经元细胞的状态和功能。这对帮助领域厘清光遗传学和化学遗传学对胶质细胞的操控意义有重要价值。
图2 小胶质细胞调控麻醉觉醒过程的模式图
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通信作者简介
彭勃
复旦大学研究员，博士生导师。入选中国高被引学者，教育部科技领军人才团队负责人，上海领军人才，曙光学者，上海市优秀学术带头人（青年）。担任脑科学转化研究院院长助理，教育部免疫炎症疾病原创药物医药基础研究创新中心副主任，中国细胞生物学会神经细胞分会副会长。获得一健康基金优秀教师奖，复旦大学青年五四奖章，复旦大学上海医学院优秀教师。
彭勃研究员主要关注中枢神经系统内小胶质细胞的更替（包括细胞的衰老、死亡和再生等）、细胞重编程，以及在多种神经退行性病变中以小胶质细胞替换/移植为思路开展干预和治疗的全新策略。此外，课题组关注小胶质细胞在中枢神经系统稳态维持中的相关机理。自课题组成立以来，主要成果以最后通讯作者发表在NatureNeuroscience, Nature Aging, Neuron, Cell Reports, Nature Communications, eLife和Cell Discovery等高水平刊物上，参与起草了小胶质细胞全球专家共识声明。彭勃课题组的研究工作入选Nature ReviewsImmunology评选的2018年度神经免疫学进展（Year In Review: Neuroimmunology 2018），全球共5个工作入选。自2020年起，彭勃被Elsevier（爱思唯尔）连续评为中国高被引学者。此外，彭勃担任2023年欧洲胶质细胞大会（全球规模最大、水平最高的胶质细胞专业学术会议）的程序委员会委员，Glia等期刊的编委会成员，并在包括Neuron, Nature Neuroscience, Nature Aging,Cell Stem Cell和Immunity在内的多个重要学术刊物担任特邀审稿人。
舒友生
1994年毕业于湖南师范大学生物教育专业；1999年获中国科学院上海脑研究所神经生物学博士学位，师从痛觉研究领域巨擘赵志奇教授。1999-2006年，美国耶鲁大学麻醉学系和神经生物学系（先后在Robert H. LaMotte 和David A. McCormick教授实验室）博士后、Research Scientist。2006-2013年，中国科学院神经科学研究所建立神经网络功能课题组，研究员。2013-2019年，北京师范大学脑与认知科学研究院、认知神经科学与学习国家重点实验室，教授。2020年入职复旦大学脑科学转化研究院，担任常务副院长。
获国家杰出青年基金、基金委重点项目、上海市浦江人才计划等项目的资助。获中科院青年科学家奖、优秀研究生指导教师奖等。致力于从神经元兴奋性和神经环路电活动的角度探讨脑功能机制和脑疾病发病机理，探索针对不同脑疾病的神经调控治疗策略。原创性研究工作发表在Nature、Nature Neuroscience、Neuron、PNAS、PLoS Biology、Cell Reports等学术期刊上。
参考文献：
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9. Bi, Q. et al. Microglia-derived PDGFB promotes neuronal potassiumcurrents to suppress basal sympathetic tonicity and limit hypertension. Immunity 55, 1466-1482.e9 (2022).
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14. Zhang, Q., He, Q., Wang, J., Fu, C.& Hu, H. Use of TAI-FISH to visualize neural ensembles activated bymultiple stimuli. Nat Protoc 13, 118-133 (2018).
